Stivarga

2024 Autorius: Rachel Wainwright | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-12-15 07:40

„Stivarga“: naudojimo instrukcijos ir apžvalgos

1. Išleidimo forma ir kompozicija
2. Farmakologinės savybės
3. Vartojimo indikacijos
4. Kontraindikacijos
5. Taikymo būdas ir dozavimas
6. Šalutinis poveikis
7. Perdozavimas
8. Specialios instrukcijos
9. Naudojimas nėštumo ir žindymo laikotarpiu
10. Naudokite vaikystėje
11. Sutrikus inkstų funkcijai
12. Už kepenų funkcijos pažeidimus
13. Vartojimas pagyvenusiems žmonėms
14. Vaistų sąveika
15. Analogai
16. Laikymo sąlygos
17. Išdavimo iš vaistinių sąlygos
18. Atsiliepimai
19. Kaina vaistinėse

Lotyniškas pavadinimas: Stivarga

ATX kodas: L01XE21

Veiklioji medžiaga: regorafenibas (regorafenibas)

Gamintojas: „Bayer Pharma“, AG („Bayer Pharma“, AG) (Vokietija)

Aprašas ir nuotraukos atnaujinimas: 2018-11-27

„Stivarga“yra vaistas nuo vėžio, baltymų kinazės inhibitorius.

Išleidimo forma ir kompozicija

Dozavimo forma - plėvele dengtos tabletės: šviesiai rausvos, ovalios; įspaudas vienoje pusėje - „BAYER“, kitoje - „40“(28 tabletės + 1 sausiklis baltu nepermatomu polietileno buteliu, užsandarintu užsukamu dangteliu su vaikų neatitinkančia saugos spyna, su sandarinimo įdėklu; kartoninėje dėžutėje 1 arba 3 buteliai ir instrukcijos dėl Stivargos naudojimo).

1 tabletės sudėtis:

veiklioji medžiaga: regorafenibas - 40 mg;
pagalbiniai ingredientai: kroskarmeliozės natris - 154 mg, povidonas-25 - 160 mg, magnio stearatas - 3,6 mg, koloidinis silicio dioksidas - 2,4 mg, MCC (mikrokristalinė celiuliozė) - 100 mg;
plėvelės apvalkalas: opadry II ^TM 85G35294 rožinė [raudonasis geležies oksidas (E172), geltonasis geležies oksidas (E172), makrogolis / PEG 3350, lecitinas, iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis, titano dioksidas (E171), talkas] - 12 mg.

Farmakologinės savybės

Farmakodinamika

Regorafenibo veikimo mechanizmas pagrįstas jo slopinančiu poveikiu daugeliui baltymų kinazių, įskaitant tas, kurios dalyvauja naviko angiogenezėje (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezėje (KIT, RET, RAF-1, BRAF ir BRAF ^v600E), taip pat esanti naviko mikroaplinkoje (PDGFR, FGFR).

Pavyzdžiui, regorafenibas slopina mutantinės kinazės KIT, kuris yra pagrindinis onkogeninis veiksnys vystantis virškinamojo trakto stromos navikams (GIT), tokiu būdu blokuodamas naviko ląstelių dauginimąsi. Remiantis ikiklinikinių tyrimų rezultatais, buvo nustatyta, kad regorafenibas turi ryškų priešnavikinį poveikį, įrodytą įvairiais navikų modeliais (įskaitant virškinamojo trakto stromos navikus ir kolorektalinį vėžį). „Stivarga“poveikį lemia jo antiangiogeninis ir antiproliferacinis poveikis. Be to, regorafenibas parodė antimetastazinį poveikį in vivo. Pagrindiniai jo metabolitai M-2 ir M-5 savo veiksmingumu in vitro ir in vivo modeliuose yra panašūs į regorafenibą.

Farmakokinetika

Pagrindinės Stivarga farmakokinetikos savybės:

absorbcija: išgėrus regorafenibą tabletėmis, vidutinis santykinis biologinis prieinamumas, lyginant su regorafenibu geriamojo tirpalo pavidalu, yra 69–83%. Vidutinė didžiausios koncentracijos plazmoje vertė (C _max) maždaug 2,5 mg / l regorafenibas gaunamas praėjus 3-4 valandoms po vienos 160 mg dozės (4 tabletės po 40 mg) išgėrimo. Didžiausias farmakologinio aktyvumo regorafenibo ir jo pagrindinių metabolitų M-2 (N-oksidas) ir M-5 (N-oksidas ir N-desmetilas) kiekis pastebimas Stivarga vartojant po pusryčių, kuriuose yra mažai riebalų, palyginti su tabletės po pusryčių su dideliu riebalų kiekiu arba nevalgius. Palyginti su vaisto vartojimu nevalgius, regorafenibo ekspozicija, kai jis vartojamas po pusryčių su dideliu riebalų kiekiu, padidėja 48%, vartojant po pusryčių su mažu riebalų kiekiu - 36%. Kai Stivarga vartojama po neriebių pusryčių, aktyvių regorafenibo metabolitų (M-2 ir M-5) ekspozicija yra didesnė, o po riebių pusryčių - mažesnė.nei vartojant tuščiu skrandžiu;
pasiskirstymas: regorafenibo ir jo pagrindinių metabolitų farmakokinetikos kreivėje „koncentracija - laikas“pavartojus Stivarga 24 valandas, išskiriamos kelios smailės, kurios atsiranda dėl regorafenibo recirkuliacijos kepenyse ir žarnose. In vitro medžiaga rodo didelį ryšį su kraujo plazmos baltymais - esant 99,5%, aktyvių metabolitų M-2 ir M-5 ryšys su kraujo baltymais yra didesnis ir yra atitinkamai 99,8% ir 99,95%;
biotransformacija: regorafenibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse oksiduojant, dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, taip pat gliukuroninant, dalyvaujant UGT1A9 fermentui, kad susidarytų du pagrindiniai ir šeši nedideli farmakologiškai neaktyvūs metabolitai. Pagrindinių cirkuliuojančių regorafenibo plazmoje esančių metabolitų (M-2 ir M-5) farmakologinis aktyvumas ir stacionari kraujo koncentracija (C _ss) yra panašūs į regorafenibo. Veikiami virškinamojo trakto mikrofloros, metabolitai sugeba atsigauti ir patiria hidrolizę, o po to galima pakartotinai absorbuoti nekonjuguotą vaistą ir jo metabolitus, vadinamuosius. kepenų ir žarnyno recirkuliacija;
išskyrimas: išgėrus Stivarga, regorafenibo ir aktyvaus metabolito M-2 pusinės eliminacijos laikas (T _1/2) iš plazmos yra 20-30 valandų. Metabolitui M-5 šis skaičius yra maždaug 60 valandų (svyruoja nuo 40 iki 100 valandų). Iki 90% radioaktyviai pažymėto vaisto dozės išsiskiria per 12 dienų po vartojimo: 71% išsiskiria per žarnyną (kaip pradinis junginys - 47%, metabolitų pavidalu - 24%), apie 19% inkstai pašalina gliukuronidų pavidalu. Gliukuronidų išsiskyrimas per inkstus pusiausvyros būsenoje yra sumažėjęs ir yra <10%. Išmatose randamas pirminis junginys gali būti gliukuronidų virškinimo trakto skaidymo produktas, M-2 metabolito (N-oksido) redukcijos rezultatas arba likusi dalis neabsorbuoto vaisto.

Pasiekus C _ss, sisteminis regorafenibo poveikis vartojant ne didesnę kaip 60 mg (1,5 tabletės) dozę proporcingai padidėja; vartojant didesnes dozes, ši priklausomybė nėra tokia proporcinga. Medžiagos kaupimasis pasiekus C _{ss yra} maždaug 2 kartus didesnis už jos koncentraciją plazmoje, atitinkantį T _1/2 ir Stivarga vartojimo dažnumą.

Regorafenibą vartojant per burną, vartojant 160 mg (4 tabletes), vidutinė C _s koncentracija kraujo plazmoje yra 3,9 mg / l (8,1 μmol). Regorafenibo C _{max ir} regorafenibo C _min koreliacija plazmoje yra mažesnė nei 2.

Abiem aktyviems metabolitams (tiek M-2, tiek M-5) būdinga netiesinė kraujo plazmos kumuliacija. Dėl vienos regorafenibo dozės jų koncentracija yra daug mažesnė nei pirminio junginio. Ilgai vartojant C _s metabolitus ir regorafenibą galima palyginti.

Įvairių pacientų grupių farmakokinetikos parametrų ypatybės:

sutrikusi kepenų funkcija: lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (A ir B klasės pagal Child-Pugh klasifikaciją) - regorafenibo farmakokinetiniai parametrai nesiskiria nuo pacientų, kurių kepenų funkcija normali. Sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C) - regorafenibo farmakokinetika netirta. Kadangi kepenys vaidina svarbų vaidmenį išskiriant regorafenibą, Stivarga poveikis gali sustiprėti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;
inkstų funkcijos sutrikimas: lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas - esant pusiausvyrai, regorafenibo ekspozicija ir jo metabolitų M-2 ir M-5 ekspozicija nesiskiria nuo pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Sunkus ar galutinės stadijos inkstų nepakankamumas - regorafenibo farmakokinetika netirta;
senyvas amžius: 29–85 metų amžiaus paciento amžiaus įtaka Stivarga farmakokinetikai nenustatyta;
etninė priklausomybė, lytis: regorafenibo farmakokinetika nesiskyrė priklausomai nuo paciento rasės ir lyties;
elektrofiziologiniai širdies veiklos aspektai (QT intervalo pailgėjimas): vėžiu sergantiems pacientams QT intervalo pailgėjimas pusiausvyros būsenoje neatskleistas vartojant Stivarga 160 mg (4 tabletės) doze.

Vartojimo indikacijos

Stivarg rekomenduojama gydyti metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį pacientams, kuriems chemoterapija fluoropirimidino preparatais jau buvo atlikta arba jų nenustatyta. Stivarga naudojamas kraujagyslių endotelio augimo faktoriui (VEGF) ir epidermio augimo faktoriaus receptoriams (EGFR) gydyti.

Vaistas skiriamas neveikiantiems ar metastazavusiems virškinamojo trakto stromos navikams gydyti, kai jie progresuoja gydant imatinibu ir sunitinibu, arba jei pacientas netoleruoja tokio tipo gydymo.

Stivarga skiriamas kepenų ląstelių karcinomai gydyti pacientams, kurie jau buvo gydomi sorafenibu.

Kontraindikacijos

Absoliutus:

C klasės kepenų funkcijos sutrikimas (sunkus) pagal Child-Pugh klasifikaciją;
inkstų nepakankamumas galutinėje stadijoje (nėra klinikinio vartojimo patirties);
nėštumo ir žindymo laikotarpis (laktacija);
vaikai ir paaugliai iki 18 metų;
individualus padidėjęs jautrumas regorafenibui, taip pat bet kuriam kitam vaisto komponentui.

Santykinės kontraindikacijos, dėl kurių Stivarga reikia vartoti atsargiai:

kepenų funkcijos sutrikimas pagal A ir B klases (lengvas ir vidutinio sunkumo) pagal Child-Pugh klasifikaciją;
kraujavimo rizikos veiksnių buvimas kartu vartojant antikoaguliantų ir kitų vaistų, didinančių kraujavimo riziką;
Išeminė širdies liga (išeminė širdies liga).

Stivarga, naudojimo instrukcijos: metodas ir dozavimas

Tabletės yra skirtos vartoti per burną, jas reikia nuryti sveikas ir nuplauti vandeniu.

„Stivarga“gali skirti tik gydytojas, turintis vėžio terapijos patirties.

Kurso trukmė yra 4 savaitės, į ją įeina 3 savaičių laikotarpis, kai vaistas vartojamas rekomenduojama 160 mg paros doze (4 tabletės po 40 mg) ir savaitės pertrauka vartojant Stivarga (4-tą savaitę nuo gydymo pradžios).

Tabletės geriamos kasdien tuo pačiu metu vienu metu po valgio, kuriame yra mažai (mažiau nei 30%) riebalų.

Kai praleidžiamas kitas Stivarga suvartojimas, piliules reikia gerti tą pačią dieną, kai tik pacientas apie tai prisimena. Jūs negalite vartoti dvigubos dozės vieną dieną, kad kompensuotumėte praleistą vaisto dozę.

Jei pavartojus vaisto atsiranda vėmimas, negerkite papildomos „Stivarga“tabletės.

Gydymą rekomenduojama tęsti tol, kol bus išlaikytas klinikinis vaisto veiksmingumas arba kol atsiras nepriimtinas toksinis poveikis.

Didžiausia gydomoji regorafenibo dozė yra 160 mg (4 tabletės). Subjektyvi tolerancija ir saugus gydymas gali reikalauti laikinai nutraukti ir (arba) sumažinti Stivarga dozę. Kiekviename dozės koregavimo etape ji sumažinama 40 mg (1 tabletė), mažiausia rekomenduojama paros dozė yra 80 mg.

Klinikinių tyrimų metu nebuvo reikšmingų regorafenibo saugumo ir veiksmingumo skirtumų, atsižvelgiant į paciento lytį ar tautybę, todėl Stivarga dozės koreguoti, atsižvelgiant į šiuos skirtumus, nereikia.

Šalutiniai poveikiai

Placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose buvo vertinamas bendras Stivarga saugumo pobūdis, dalyvavo daugiau kaip 4,8 tūkstančio pacientų, gydytų III ligos faze. Grupėje dalyvavo 636 pacientai, sergantys metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, 132 - GIST (virškinamojo trakto stromos navikas) ir 374 - hepatoceliulinė karcinoma.

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai (iš 100 pacientų 30 ar daugiau atvejų) buvo astenija, nuovargis, delno ir pado eritrodizestezija, disfonija, viduriavimas, sumažėjęs apetitas / maistas, padidėjęs kraujospūdis (BP), infekciniai pažeidimai.

Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos buvo kepenų pažeidimas, virškinimo trakto perforacija ir kraujavimas.

Klinikinių tyrimų metu vartojant vaistą „Stivarga“buvo pastebėti toliau išvardyti nepageidaujami žmogaus sistemų ir organų reiškiniai (paskirstyti pagal registracijos dažnumą pagal šią skalę: labai dažnai - daugiau nei 0,1; dažnai - 0,01–0,1; retai - 0,001–0,01; retai - 0,0001–0,001):

kraujas ir limfinė sistema: labai dažnai - trombocitopenija, anemija; dažnai - leukopenija;
širdies ir kraujagyslių sistema: labai dažnai - kraujavimas ¹, kraujospūdžio padidėjimas; retai - miokardo infarktas, išeminė širdies liga, hipertenzinė krizė;
kvėpavimo sistema, krūtinės ir tarpuplaučio organai: labai dažnai - disfonija;
Virškinimo traktas: labai dažnai - viduriavimas, stomatitas, pykinimas / vėmimas; dažnai - ageusia (disgeuzija), burnos gleivinės sausumas, gastroezofaginis refliuksas, gastroenteritas; retai - virškinamojo trakto perforacija ¹, skrandžio ir žarnų fistulės;
oda ir poodinis audinys: labai dažnai - LPS (delno-pado sindromas), odos bėrimai, alopecija; dažnai - padidėjusi sausa oda, eksfoliacinis dermatitas; retai - onichomikozė, daugiaformė eritema; retai - Stevenso-Johnsono sindromas, Lyello sindromas (toksinė epidermio nekrolizė);
kepenų ir tulžies sistemos: labai dažnai - hiperbilirubinemija; dažnai - padidėjęs kepenų transaminazių aktyvumas; retai - sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ^{1 *};
nervų sistema: labai dažnai - cefalalgija (galvos skausmas); dažnai drebulys; retai - grįžtama užpakalinė encefalopatija (sindromas);
inkstai ir šlapimo takai: dažnai - proteinurija;
raumenų ir jungiamojo audinio: dažnai - raumenų sustingimas;
endokrininė sistema: dažnai - hipotirozė;
medžiagų apykaita ir mityba: labai dažnai - sumažėjęs apetitas / vartojamas maistas; dažnai - hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hipomagnezemija, hiponatremija, hiperurikemija;
laboratorinių ir instrumentinių tyrimų duomenys: labai dažnai - kūno svorio sumažėjimas; dažnai - amilazės ir lipazės aktyvumo padidėjimas, tarptautinio normalizuoto santykio (MHO) nukrypimas nuo normos;
gerybiniai, piktybiniai, nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus): retai - odos keratoakantoma, plokščialąstelinis odos vėžys;
infekcijos ir užkrėtimai: labai dažnai - infekciniai pažeidimai;
bendri sutrikimai: labai dažnai - astenija / bendras silpnumas, hipertermija, įvairios lokalizacijos skausmas, gleivinės uždegimas.

¹ Pranešta apie mirtį dėl nepageidaujamos reakcijos.

^** Atitinka tarptautinės ekspertų darbo grupės dėl vaistinių kepenų pažeidimų kriterijus.

Pagal klinikinius tyrimus:

kepenų funkcijos sutrikimas: kepenų funkcijos sutrikimas daugumoje epizodų prasidėjo per pirmuosius 2 gydymo mėnesius ir buvo būdingas hepatocitų pažeidimu, tuo pačiu padidėjus kepenų transaminazių aktyvumui, daugiau nei 20 kartų viršijančiam VNR, ir padidėjus bilirubino koncentracijai. Stivarga vartojusiems japonų tautybės pacientams sunkus kepenų pažeidimas ir mirtinas rezultatas pastebėtas dažniau nei kitų tautybių pacientams (atitinkamai apie 1,5% ir mažiau nei 0,1%);
kraujavimas: pagal placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų su pacientais, gydytais Stivarga, rezultatus bendras kraujavimo dažnis buvo 18,2%, placebo grupėje - 9,5%. Daugeliu atvejų kraujavimas buvo lengvas (1) arba vidutinio sunkumo (2) sunkumas - 15,2%. Dažniausiai pastebėta kraujavimas iš nosies - 6,1%. Mirtys dėl kraujo netekimo buvo retos - 0,7%, ir daugiausia susijusios su virškinimo, kvėpavimo ir urogenitalinės sistemos pažeidimais;
Infekciniai pažeidimai: Remiantis placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų rezultatais, Stivarga gydomiems pacientams dažniau buvo infekcinių ligų nei placebo grupėje (atitinkamai 31,6% ir 17,2%). Vaistą vartojusios grupės infekcijos dažniausiai buvo lengvos (1) arba vidutinio sunkumo (2) sunkumo - 23% (įskaitant šlapimo takų infekcijas - 5,7%, nazofaringitą - 4%, odos kandidozę / gleivinės ir sisteminė mikozė - 3,3%, plaučių uždegimas - 2,6%). Mirčių dėl infekcijos išsivystymo dažnis buvo pastebėtas pacientams, vartojantiems Stivarga, ir siekė 1%, palyginti su 0,3% placebo grupėje; jie pirmiausia buvo susiję su infekciniu kvėpavimo sistemos pažeidimu;
LPS arba delnų ir padų eritrodizezija: remiantis placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų rezultatais, bendras metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų, gydytų Stivarga, bendras LPS dažnis buvo 51,4%, placebo grupėje šis rodiklis buvo 6,5%. Sergant virškinamojo trakto stromos navikais, bendras LPS dažnis pacientams, gydytiems Stivarga, buvo 66,7%, o placebo grupėje - 15,2%. Gydant hepatoceliulinę karcinomą grupėje, kuri vartojo vaistą, LPS pastebėta 51,6 proc., Placebo grupėje - 7,3 proc. Dauguma LPS atvejų, vartojusių vaistą, buvo pastebėti per pirmąjį gydymo ciklą ir dažniausiai būdavo lengvi (1) arba vidutinio sunkumo (2) sunkūs: sergant metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu - 34,3%, su virškinamojo trakto stromos navikais - 44, 7%,su kepenų ląstelių karcinoma - 39,3 proc. 3 laipsnio LPS dažnis pacientams, sergantiems metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu / virškinamojo trakto stromos navikais / hepatoceliuline karcinoma, buvo atitinkamai 17,1% / 22% / 12,3%;
kraujospūdžio padidėjimas: pagal placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų rezultatus bendras padidėjusio kraujospūdžio atvejų dažnis pacientams, sergantiems metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, vartojusiems Stivarga, buvo 29,6%, placebą vartojusiems asmenims - 7,5%. Sergant virškinamojo trakto stromos navikais, bendras padidėjęs kraujospūdis pacientams, vartojantiems vaistą, buvo 60,6%, palyginti su 25,8% placebo grupėje. Kepenų ląstelių karcinomos atveju bendras padidėjusio kraujospūdžio dažnis pacientams, vartojantiems šį vaistą, buvo 31%, palyginti su 6,2% placebo grupėje. Dauguma padidėjusio kraujospūdžio atvejų pacientams, vartojantiems Stivarga, buvo užregistruoti per pirmąjį gydymo ciklą ir buvo lengvi (1) ir vidutinio sunkumo (2) sunkūs: sergant metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu - 20,9%, esant virškinamojo trakto stromos navikams. - 31,1%,su kepenų ląstelių karcinoma - 15,8 proc. III laipsnio kraujospūdis padidėjo: sergant metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu - 8,7%, su virškinamojo trakto stromos navikais - 27,3%, sergant kepenų ląstelių karcinoma - 15,2%. Virškinimo trakto stromos naviku sergančiam pacientui 1 kartą buvo užfiksuotas sunkaus (4-ojo) laipsnio kraujospūdžio padidėjimas;
Proteinurija: III fazės placebu kontroliuojamų tyrimų metu bendras su gydymu susijusios proteinurijos dažnis tarp pacientų, sergančių metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, buvo 9,1%, palyginti su 1,9% placebo grupėje. Išsivysčius proteinurijai vaistą vartojančioje grupėje, 35,6% pacientų, placebo grupėje - 54,5%, valstybė negrįžo į pradines vertes. Virškinimo trakto stromos navikų atveju bendras proteinurijos dažnis pacientams, gydomiems vaistais, buvo 6,8%, palyginti su 1,5% placebo grupėje;
širdies ir kraujagyslių patologijos: remiantis visų klinikinių tyrimų rezultatais, gydant Stivarga, nepageidaujamos reakcijos, pasireiškiančios širdies sutrikimais (įvairaus sunkumo), dažniau užfiksuotos 75 metų ir vyresniems pacientams (N = 410) nei jaunesniems nei 75 metų (N = 4108) - atitinkamai 13,7% ir 6,5%;
laboratorinių ir instrumentinių tyrimų duomenys: pagal dviejų placebu kontroliuojamų III fazės tyrimų rezultatus 34,6% pacientų, vartojusių Stivarga, skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) koncentracija buvo didesnė už VGN, o placebo grupėje - 17,2% pacientų. TSH lygis, 4 kartus viršijantis VGN, buvo užregistruotas 6,5% pacientų, vartojusių vaistą, ir 1,3% tiriamųjų placebo grupėje. Laisvojo trijodtironino (laisvo T3) koncentracija, kuri nepasiekė apatinės normos ribos, buvo stebėta 29,2% pacientų, vartojusių vaistą, ir 20,4% asmenų, vartojusių placebo. Laisvojo tiroksino (laisvo T4) koncentracija, kuri nepasiekė apatinės normos ribos, buvo pastebėta 8,1% pacientų, vartojusių vaistą, ir 5,6% tiriamųjų placebo grupėje. Pacientams, gydomiems Stivarga, maždaug 46% atvejų atsirado hipotirozė, dėl kurios reikėjo paskirti pakaitinę hormonų terapiją.

Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu pacientai vartojo didžiausią Stivarga paros dozę - 220 mg. Vartojant tokį perdozavimą, dažniausiai pasitaikantis nepageidaujamas poveikis buvo odos reakcijos, viduriavimas, disfonija, burnos gleivinės sausumas, gleivinės uždegimas, sumažėjęs apetitas, padidėjęs kraujospūdis ir bendras silpnumas.

Regorafenibo perdozavimui gydyti reikia nedelsiant nutraukti Stivarga vartojimą ir pradėti įprastą simptominį gydymą, jei pacientas yra prižiūrimas gydytojo, kol būklė stabilizuosis.

Konkretus regorafenibo priešnuodis nežinomas.

Specialios instrukcijos

Paros dozėje „Stivarga“(4 tabletės - 160 g) yra natrio - 2,427 mmol (55,8 mg). Tai turėtų būti apsvarstyta pacientams, kurie laikosi dietos mažai arba be druskos ir stebi natrio vartojimą.

Paros dozėje „Stivarga“(4 tabletės - 160 g) yra 1,68 mg lecitino, gauto iš sojos.

Vaisto toleravimas pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma, anksčiau gydytiems sorafenibu (kuriems jis buvo atšauktas dėl toksiškumo ar toleravimo tik mažoms mažiau kaip 400 mg sorafenibo dozėms per parą), nes duomenų, gautų pagrindiniame placebu kontroliuojamame tyrime, kiekis nebuvo nustatytas. III fazės nepakako.

Poveikis kepenims

Gydant „Stivarga“, dažnai užfiksuoti kepenų funkcijos biocheminių tyrimų parametrų pakitimai [alanino aminotransferazė (ALT), aspartato aminotransferazė (AST) ir bilirubinas]. Mažai daliai pacientų buvo pastebėti sunkūs kepenų funkcijos tyrimų (3-4 sunkumo laipsnio) pažeidimai ir kliniškai ryškūs kepenų funkcijos pažeidimai (įskaitant mirtinus).

Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama išanalizuoti kepenų funkcijos rodiklius (ALT, AST, bilirubiną). Be to, per pirmuosius du Stivarga vartojimo mėnesius būtina stebėti kepenų funkciją bent kartą per 2 savaites, tada bent kartą per mėnesį, jei reikia, pagal klinikinius rodiklius.

Kadangi regorafenibas yra uridino difosfato gliukuroniltransferazės (UGT1A1) inhibitorius, pacientams, sergantiems Gilberto sindromu, jis gali sukelti lengvą netiesioginę (nekonjuguotą) hiperbilirubinemiją.

Pablogėjus kepenų funkcijos rodikliams, susijusiems su gydymu Stivarga (jei nėra kitų akivaizdžių priežasčių, pavyzdžiui, obstrukcinė gelta ar išsivysčiusi pagrindinė liga), reikia koreguoti vaisto dozę ir stebėti paciento būklę.

Infekcijos

Taikant Stivarga terapiją, pacientams užfiksuojamas infekcinių ligų dažnio padidėjimas, kai kurie iš jų yra mirtini. Pablogėjus paciento būklei infekcijos progresavimo fone, reikia apsvarstyti gydymo kurso nutraukimo klausimą.

Kraujavimas

Kliniškai įrodytas kraujavimo dažnio padidėjimas, kai kurie iš jų yra mirtini, siejamas su Stivargos vartojimu. Pacientams, turintiems kraujavimo rizikos veiksnių ir, jei reikia, kartu vartojant regorafenibą su antikoaguliantais (varfarinu, fenprokumonu) ar kitais kraujavimo riziką didinančiais vaistais, reikia tikrinti koagulogramos parametrus ir atlikti bendrą kraujo tyrimą.

Prieš pradedant gydymą, pacientams, sergantiems kepenų ciroze, reikia atlikti stemplės varikozės tyrimą ir tolesnį gydymą, atitinkantį standartinį metodą. Pasirodžius sunkiam kraujavimui, kai būtina skubi medicininė intervencija, reikia apsvarstyti kurso sustabdymo klausimą.

Virškinimo trakto perforacija ir fistulės

Stivarga vartojusiems pacientams buvo užregistruoti virškinamojo trakto perforacijos (iki mirties) epizodai ir virškinimo trakto fistulių susidarymas. Šie įvykiai yra susiję su navikų buvimu pilvo ertmėje.

Perforavus virškinamojo trakto sienelėms ar susidarius fistulei, gydymą Stivarga reikia nutraukti.

Išeminė širdies liga ir miokardo infarktas

Regorafenibas padidina vainikinių arterijų ligos ir miokardo infarkto dažnį.

Pacientai, sergantys nestabilia krūtinės angina arba atsiradę krūtinės angina per 3 mėnesius iki kurso pradžios, pacientai, neseniai patyrę miokardo infarktą (nuo 6 mėnesių iki gydymo pradžios) ir II ar aukštesnės klasės širdies nepakankamumą pagal NYHA klasifikaciją (Niujorkas) kardiologinė asociacija).

Sergant išemine širdies liga, reikia stebėti miokardo išemijos klinikinius požymius ir simptomus, o jei jie pasireiškia, nutraukite gydymą Stivarga, kol paciento būklė normalizuosis. Gydytojas turėtų priimti sprendimą atnaujinti vartojimo kursą, atidžiai įvertinęs vaisto vartojimo naudos ir galimos rizikos santykį kiekvienu konkrečiu atveju. Jei klinikiniai išemijos pasireiškimai išlieka, gydymo atnaujinti negalima.

Grįžtamasis užpakalinės encefalopatijos sindromas (PRES)

Stivarga gydomiems pacientams buvo pranešta apie grįžtamosios užpakalinės encefalopatijos atvejus. PRES sindromo simptomai yra traukuliai, galvos skausmas, sąmonės pokyčiai, regos sutrikimas / žievės apakimas, kartais kartu su arterine hipertenzija. Patvirtinant diagnozę reikia atlikti smegenų vaizdą.

Jei išsivysto PRES sindromas, gydymą šiuo vaistu reikia nutraukti, pacientui reikalinga kraujospūdžio kontrolė ir palaikomoji terapija.

Padidėjęs kraujospūdis

Stivarga padidina padidėjusio kraujospūdžio dažnį. Prieš skiriant vaistą ir jo metu būtina reguliariai stebėti kraujospūdį ir koreguoti jo padidėjimą pagal priimtus terapijos standartus.

Išsivysčius sunkiai / nuolatinei arterinei hipertenzijai, pasireiškiančiai atsparumu tinkamam antihipertenziniam gydymui, gydytojas turi laikinai nutraukti kursą ir (arba) sumažinti regorafenibo dozę. Dėl hipertenzinės krizės reikia nutraukti vaisto "Stivarga" vartojimą.

Žaizdų gijimo sutrikimai

Jei būtina atlikti dideles chirurgines intervencijas, rekomenduojama laikinai nutraukti gydymą, nes antiangiogeninio poveikio vaistai gali slopinti arba apsunkinti žaizdų gijimą.

Sprendimą atnaujinti priešvėžinę terapiją po operacijos rekomenduojama atsižvelgiant į klinikinį žaizdų gijimo tinkamumo įvertinimą.

Toksiškumas odai

Dažniausiai vartojant Stivarga pasireiškia toks nepageidaujamas poveikis kaip odos bėrimas ir delno-pado eritrodizezija. Norint išvengti toksinės delnų ir kojų eritemos atsiradimo, būtina kontroliuoti nuospaudų susidarymą ir specialių batų ir rankų pirštinių įdėklų naudojimą, kurie neleidžia spausti padų ir delnų. Ligos gydymui rekomenduojama naudoti keratolitinius kremus (pavyzdžiui, karbamido, salicilo rūgšties ar α-hidroksilo rūgšties pagrindu), kurie turėtų būti tepami tik pažeistai odai, taip pat dideliais kiekiais drėkinamuosius kremus, kad palengvintų simptomus.

Jei reikia, gydytojas gali nuspręsti laikinai nutraukti gydymą ir (arba) sumažinti Stivarga dozę. Sunkiais ar pasikartojančiais odos reakcijų atvejais kursas nutraukiamas.

Laboratorinių verčių nukrypimai

Vartojant Stivarga, padaugėjo elektrolitų sutrikimų (įskaitant hipofosfatemiją, hipokalcemiją, hiponatremiją ir hipokalemiją) ir medžiagų apykaitos sutrikimų (įskaitant padidėjusį TSH kiekį, padidėjusį amilazės aktyvumą). Paprastai šie nukrypimai nuo normos yra lengvo ar vidutinio pobūdžio, o ne kartu su klinikinėmis apraiškomis. Jei jų atsiranda, dozės koreguoti ar gydymo nutraukti nereikia.

Gydant priešvėžinius vaistus naudojant Stivarga, rekomenduojama stebėti biocheminius ir metabolinius parametrus. Jei reikia, taikoma pakaitinė terapija, atitinkanti priimtus gydymo standartus. Esant nuolatiniams ar pasikartojantiems sutrikimams, svarstoma galimybė laikinai nutraukti gydymą arba sumažinti dozę. Ypatingais atvejais vaistų terapija visiškai nutraukiama.

Sisteminis toksiškumas

Eksperimentinių tyrimų metu, remiantis pakartotinio regorafenibo dozės skyrimo pelėms, žiurkėms ir šunims rezultatais, jie parodė nepageidaujamas reakcijas daugiausia iš kepenų, inkstų, virškinamojo trakto, limfinės / kraujodaros sistemos, skydliaukės, endokrininės sistemos, reprodukcinės sistemos, odos. 26 savaičių trukmės kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su žiurkėmis parodė, kad šiek tiek padidėjo atrioventrikulinio (AV) vožtuvo sustorėjimo dažnis. Tai gali būti dėl su amžiumi susijusio fiziologinio proceso pagreitėjimo. Šios reakcijos buvo pastebėtos, kai sisteminė ekspozicija patenka į numatytos ekspozicijos ribas ar žemiau žmonių (lyginant AUC - bendrą vaisto koncentraciją kraujo plazmoje per visą stebėjimo laikotarpį).

Dantų ir kaulų pokyčiai, taip pat neigiamas poveikis reprodukcinei sistemai, buvo ryškiausias jauniems ir augantiems gyvūnams, o tai rodo galimą Stivarga riziką vaikams ir paaugliams.

Teratogeniškumas ir embriotoksiškumas

Regorafenibo poveikis žmogaus vaisingumui nebuvo specialiai ištirtas. Tačiau reikėtų atsižvelgti į medžiagos gebėjimą neigiamai paveikti vyrų ir moterų reprodukcinę sistemą.

Tyrimų su žiurkėmis ir šunimis pakartotinis regorafenibo vartojimas, kai ekspozicija buvo mažesnė už numatytą terapinę ekspoziciją žmonėms (AUC palyginimas), parodė sėklidžių, kiaušidžių ir gimdos morfologinius pokyčius, kurie buvo iš dalies grįžtami. Eksperimentų su triušiais metu, kai ekspozicija buvo mažesnė už numatytą ekspoziciją žmonėms, buvo užfiksuotas embriotoksinis vaisto poveikis (lyginant AUC). Daugiausia rasta širdies, šlapimo sistemos, didelių indų / kaulų formavimosi patologijų.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir sudėtingiems mechanizmams

Naudojant Stivarga, galimos nepageidaujamos reakcijos, galinčios paveikti psichomotorinių reakcijų greitį ir gebėjimą padidinti koncentraciją. Šiuo atžvilgiu rekomenduojama vengti vairavimo ir kitų potencialiai pavojingų veiklų, kol šie simptomai neišnyks.

Naudojimas nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Reprodukcinio amžiaus moterims svarbu informuoti apie pavojingą Stivarga poveikį vaisiui. Terapijos metu ir 8 savaites po vaisto vartojimo vaisingo amžiaus moterys ir vyrai turėtų naudoti patikimas kontracepcijos priemones.

Duomenų apie regorafenibo vartojimą nėščioms moterims nėra, tačiau atsižvelgiant į jo veikimo mechanizmą, galima daryti prielaidą, kad vaistas turi neigiamą poveikį vaisiui. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad Stevarga yra toksiška reprodukcijai.

Nėra nustatyta, ar regorafenibas, taip pat jo aktyvūs metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad regorafenibas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Kadangi negalima atmesti neigiamo regorafenibo poveikio vaikų augimui ir vystymuisi ankstyvame amžiuje (nuo naujagimių laikotarpio) galimybės, gydant Stivarga žindymą reikia nutraukti.

Jokių specialių tyrimų su regorafenibu nebuvo atlikta, siekiant įvertinti jo poveikį žmogaus vaisingumui. Tyrimų su gyvūnais metu sumažėjo tiek vyrų, tiek moterų vaisingumas.

Vaikų vartojimas

Stivarga nėra naudojamas pediatrijoje, nes jo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų nėra nustatytas.

Sutrikus inkstų funkcijai

Remiantis klinikiniais tyrimais nustatyta, kad regorafenibo ir jo farmakologiškai aktyvių metabolitų M-2 ir M-5 ekspozicija pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, yra panaši į pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Todėl pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų nepakankamumas, regorafenibo dozės koreguoti nereikia.

Stivarga gydymas nuo vėžio nerekomenduojamas pacientams, kuriems yra galutinės stadijos inkstų nepakankamumas, nes trūksta patikimų duomenų apie jo vartojimo saugumą ir veiksmingumą.

Dėl kepenų funkcijos pažeidimų

Kepenys vaidina svarbų vaidmenį šalinant regorafenibą.

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą Stivarga reikia atidžiai stebėti dėl paciento būklės.

Esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, priklausančiam C klasei pagal Child-Pugh klasifikaciją, Stivarga vartoti nerekomenduojama, nes trūksta šios kategorijos pacientų saugumo ir veiksmingumo tyrimų, taip pat dėl galimo vaisto ekspozicijos padidėjimo.

Vartoti pagyvenusiems žmonėms

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaistų sąveika

CYP3A4 induktoriai / CYP3A4 ir UGT1A9 inhibitoriai

Tyrimai in vitro parodė, kad regorafenibo metabolizmas vyksta dalyvaujant citochromo CYP3A4 ir UGT1A9 fermentams. Vartojant stiprų CYP3A4 izofermento ketokonazolo inhibitorių 18 dienų, vartojant 400 mg, kartu su viena doze 5-ąją regorafenibo parą, vartojant 160 mg dozę, vidutinis regorafenibo poveikis (AUC) padidėjo apie 33% ir sumažėjo vidutinis jo aktyvių metabolitų (M -2 ir M-5) maždaug 90%. Stivarga vartoti kartu su stipriais CYP3A4 izofermento inhibitoriais, tokiais kaip greipfrutų sultys, vorikonazolas, itrakonazolas, posakonazolas, ketokonazolas, telitromicinas, klaritromicinas, nerekomenduojama, nes jų poveikis regorafenibo ir jo aktyvių metabolitų veiksmingumui stabiliai netirtas.

Nerekomenduojama kartu su regorafenibu vartoti stiprių UGT1A9 inhibitorių, tokių kaip diflunisalio, mefenamo ir niflumino rūgščių, nes jų poveikis regorafenibo ir jo aktyvių metabolitų poveikiui pusiausvyros būsenoje nebuvo tirtas.

9 dienas vartojant stiprų CYP3A4 induktorių rifampiną, vartojant 600 mg dozę, kartu su viena doze 7-ąją regorafenibo parą, vartojant 160 mg dozę, vidutinis regorafenibo poveikis (AUC) sumažėjo apie 50%, padidėjo vidutinis aktyvaus metabolito M-5 poveikis 3-4 kartus M-2 metabolito ekspozicijos pokyčių nepastebėta.

Kiti stiprūs CYP3A4 induktoriai, tokie kaip karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis, gali padidinti regorafenibo metabolizmą; jų kartu su Stivarga vartoti nerekomenduojama. Reikėtų pasirinkti vaistus, kurie neveikia CYP3A4 arba jį šiek tiek skatina.

Pagrindai UGT1A1 ir UGT1A9

Tyrimai in vitro parodė, kad regorafenibas, kaip ir jo aktyvus metabolitas M-2, slopina gliukuronidaciją UGT1A1 ir UGT1A9. Šiuo atveju metabolitas M-5 slopina UGT1A1 tik tokiomis koncentracijomis, kurios pasiekiamos pusiausvyros būsenoje in vivo.

Vartojant regorafenibą, po to 5 dienas padaryta pertrauka prieš irinotekaną, SN-38 substrato UGT1A1 ir aktyvaus irinotekano metabolito poveikis (AUC) padidėjo maždaug 44%. Irinotekano AUC taip pat padidėjo maždaug 28%. Šie rodikliai rodo, kad vartojant kartu su regorafenibu, galima padidinti sisteminę UGT1A1 ir UGT1A9 substratų ekspoziciją.

Krūties vėžio atsparumo baltymai (BCRP) ir P-glikoproteino substratai

14 dienų vartojant regorafenibą po 160 mg dozės prieš vienkartinę rosuvastatino dozę, kuri yra BCRP substratas, vartojant 5 mg dozę, vidutinis rosuvastatino poveikis (AUC) padidėjo 3,8 karto ir jo vidutinė C _max (didžiausia koncentracija plazmoje) padidėjo 4 kartus., 6 kartus. Vartojant kartu su regorafenibu, gali padidėti kitų BCRP substratų, tokių kaip atorvastatinas, metotreksatas, fluvastatinas, koncentracija plazmoje. Jei reikia, tokiam kombinuotam vaistų vartojimui reikia stebėti paciento būklę, kad būtų nustatyti padidėjusio BCRP substratų poveikio požymiai ir simptomai.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad regorafenibas neveikia digoksino farmakokinetikos parametrų, todėl jį galima vartoti kartu su P-glikoproteino substratais, tokiais kaip digoksinas. Tuo pačiu metu tarp jų nėra kliniškai reikšmingos tarpusavio įtakos.

P-glikoproteino ir BCRP inhibitoriai / P-glikoproteino ir BCRP stimuliatoriai

Tyrimai in vitro parodė, kad aktyvūs regorafenibo metabolitai (M-2 ir M-5) yra P-glikoproteino ir BCRP substratai. Šiuo atžvilgiu BCRP ir P-glikoproteino inhibitoriai ir stimuliatoriai gali trukdyti M-2 ir M-5 poveikiui. Šiuo metu gautų tyrimų rezultatų klinikinė reikšmė nežinoma.

Selektyvūs CYP izoformos substratai

Remiantis in vitro tyrimų rezultatais, buvo nustatyta, kad esant stabiliai būsenai (kai C _max plazmoje yra 8,1 μmol) pasiekta koncentracija regorafenibas yra konkurencinis citochromų CYP2C8, 2C9, 2B6 inhibitorius. In vitro slopinamasis poveikis CYP3A4 ir CYP2C19 yra daug silpnesnis.

Buvo tiriamas regorafenibo, vartojamo 14 dienų, vartojant 160 mg dozę, poveikis žymenų substratų CYP2C9 (varfarinas), CYP2C8 (rosiglitazonas), CYP2C19 (omeprazolas), CYP3A4 (midazolamas) farmakokinetikai. Remiantis rezultatais, buvo nustatyta, kad Stivarga gali būti naudojamas kartu su CYP 2C8, 2C9, 3A4 ir 2C19 substratais. Kliniškai reikšmingos vaistų sąveikos nebuvo.

Antibakteriniai vaistai

Remiantis koncentracijos ir laiko profiliu, galima daryti išvadą, kad regorafenibas ir jo metabolitai veikia kepenų ir žarnyno kraujotaką.

Regorafenibą vartojant kartu su neomicinu, blogai absorbuojamu antimikrobiniu agentu, naudojamu virškinimo trakto florai naikinti, regorafenibo ekspozicija nepakinta, tačiau antibiotikas gali paveikti jo kepenų ir žarnyno kraujotaką. Lyginant regorafenibo farmakologinį aktyvumą tiek in vivo, tiek in vitro, nustatyta, kad jo aktyviųjų metabolitų M-2 ir M-5 ekspozicija sumažėjo maždaug 80%. Neomicino ir regorafenibo sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma, tačiau tai gali būti pastarojo veiksmingumo sumažėjimo priežastis.

Regorafenibo farmakokinetinė sąveika su kitais antibiotikais netirta.

Kompleksiniai tulžies druskų junginiai

Tikėtina, kad regorafenibas, kaip ir jo aktyvūs metabolitai M-2 ir M-5, veikia kepenų ir žarnyno kraujotaką. Tulžies druskos kompleksus jungiantys junginiai, tokie kaip cholestiraminas ir cholestagelis, gali sąveikauti su regorafenibu, kad susidarytų netirpūs kompleksai, trukdantys absorbuoti / reabsorbuoti medžiagą, o tai greičiausiai gali sumažinti jos poveikį. Klinikinė šios galimos sąveikos reikšmė nežinoma, tačiau gali sumažinti regorafenibo veiksmingumą.

Analogai

„Stivarga“analogai yra: Imatibas, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, vietinis sunitinibas ir kt.

Laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje iki 30 ° C temperatūroje. Laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje.

Po pirmojo atidarymo vaistas turi būti suvartotas per 7 savaites.

Tinkamumo laikas yra 3 metai.

Išdavimo iš vaistinių sąlygos

Išduodamas pagal receptą.

Atsiliepimai apie Stivarg

Kelios apžvalgos apie „Stivarg“dažniausiai yra teigiamos. Juos daugiausia palieka pagyvenusių žmonių artimieji, kuriems vaisto vartojimas padeda žymiai pagerinti gyvenimo kokybę, malšinti skausmą ir slopinti ligos progresavimą.

Kai kuriais atvejais nurodoma, kad gydymą teko nutraukti dėl tokių neigiamų šalutinių reakcijų kaip odos bėrimas, pykinimas ir stiprus kraujospūdžio padidėjimas.

„Stivarga“kaina vaistinėse

Numatoma „Stivarga“(plėvele dengtos tabletės, 40 mg, 3 buteliukai su 28 tabletėmis pakuotėje) kaina yra 164 000–214 497 rubliai.

Maria Kulkes Medicinos žurnalistė Apie autorių

Išsilavinimas: pirmasis Maskvos valstybinis medicinos universitetas, pavadintas I. M. Sečenovas, specialybė „Bendra medicina“.

Informacija apie narkotikus yra apibendrinta, teikiama informaciniais tikslais ir nepakeičia oficialių instrukcijų. Savarankiškas gydymas yra pavojingas sveikatai!